Что делает нас агрессивными или спокойными, решительными или тревожными, устойчивыми к стрессу или склонными к депрессии? Найти ответы на эти вопросы часто помогает генетика. В Институте цитологии и генетики СО РАН в Новосибирске уже более полувека работает лаборатория нейрогеномики поведения, где исследуют, как гены влияют на поведение человека. Подробности в очередном репортаже из цикла, посвященного 10-летию образования ФИЦ ИЦиГ СО РАН.
Наше поведение определяют, как среда, в которой мы растём, так и наследственность. Но как именно проявляется влияние генов, остается одним из самых сложных вопросов. Исследованиями в этой области занимается нейрогеномика поведения – сравнительно молодое направление, объединяющее генетику, физиологию и психологию. Её цель – понять, как взаимодействуют гены и нервная система, формируя реакции организма на окружающий мир, как мельчайшие изменения в молекулярных механизмах мозга влияют на эмоции, привычки и даже предрасположенность к психическим заболеваниям.
«Мы занимаемся исследованием генетических основ поведения – нормального и патологического. Поскольку на человеке моральные и этические ограничения не позволяют вмешиваться в работу мозга, основная работа ведётся на моделях животных», – объяснил руководитель лаборатории нейрогеномики поведения ИЦиГ СО РАН, член-корреспондент РАН, д.б.н. Владимир Науменко.
Для изучения наследственных механизмов поведенческих реакций ученые работают не с людьми, а с модельными животными, применяют два ключевых подхода – прямую и обратную генетику.
В случае прямой генетики, исследователи селекционируют животных по какому-либо признаку – например, уровню агрессии – и формируют устойчивые линии. Яркий пример – знаменитые на весь мир беляевские лисицы, которых отбирали по степени агрессивности к человеку. Кстати, в дальнейшем этот эксперимент повторили на американских норках и серых крысах. Так что теперь ИЦиГ СО РАН располагает сразу несколькими животными-моделями дружелюбного и агрессивного поведения по отношению к человеку.
В рамках обратного подхода учёные могут точечно изменять работу отдельных генов в мозге живого животного и наблюдать, как это отражается на поведении. Современные технологии позволяют широко использовать этот метод, применяя различные генетические технологии, такие как, например, система CRISPR-Cas, которая может выключать или, наоборот, активировать конкретные гены в нужных участках мозга.
Но у этого метода есть и свои сложности. «Поведение – сложный феномен, и за ним стоит не один ген, а сеть взаимосвязанных молекулярных и нейронных механизмов. К тому же, после воздействия на гены, вместе с поведением изменяются и функции других систем мозга. И все это значительно усложняет картину для наблюдателя», - отметил Владимир Науменко.
Впрочем, сложная задача – совсем не значит, что она нерешаемая. История лаборатории богата интересными экспериментами и полученными важными научными результатами. Так, несколько лет назад сотрудники лаборатории провели эксперимент по перекрестному воспитанию высокоагрессивных и неагрессивных крыс: детёнышей агрессивных крыс воспитывали неагрессивные приёмные родители и наоборот. Эффект среды оказался достаточно невелик. Агрессия у крысы снижалась, но незначительно, нельзя было говорить о кардинальном изменении модели поведения, обусловленной наследственностью.
Для человека влияние среды, конечно, значительно выше, однако и здесь наследственность играет ключевую роль в предрасположенности к определённым состояниям, включая депрессию, тревожные расстройства, шизофрению. Понимание того, какие именно гены вносят вклад в эти патологии, помогает разрабатывать новые методы диагностики и терапии.
Значительная часть работ лаборатории посвящена исследованию серотониновой и дофаминовой нейротрансмиттерных систем мозга. Именно они регулируют настроение, агрессию, обучение и двигательные функции. Сейчас учёные уже могут выявить роль конкретных генов, кодирующих рецепторы и нейротрофические факторы, в формировании патологических форм поведения. А ранее, сотрудники лаборатории нейрогеномики поведения демонстрировали роль самих нейротрансмиттеров. С этим направлением исследований связан очень красивый эксперимент, проведённый в свое время в лаборатории, в котором была показана роль серотонина в регуляции зимней спячки у сусликов. Грызуны впадают в спячку при понижении температуры окружающей среды, а если клетки с ними переместить в лабораторию, где поддерживается комнатная температура, они довольно быстро просыпаются. Но если при этом им ввести предшественник серотонина (5-окситриптофан), то они продолжали спать дальше. И соответственно, наоборот, если подавить выработку серотонина в организме, суслик не впадал в спячку, даже после того, как его помещали в холодную температуру. Этот простой, но изящный опыт позволил глубже понять, как химические сигналы мозга управляют базовыми поведенческими программами.
Не так давно в мировой науке серотонину уделяли много внимания, как раз в разрезе борьбы с бессонницей и депрессией. Но поскольку этот нейромедиатор вовлечен в регуляцию многих видов поведения и связан с большим числом рецепторов, применять его напрямую оказалось достаточно сложно.
«Большинство современных антидепрессантов действуют на транспортер серотонина, осуществляющий обратный захват нейротрансмиттера из синапса в нейрон, но практика показала, что порядка 30–40% пациентов к ним нечувствительны. Почему – до конца не ясно. Мы изучаем механизмы этой нечувствительности и ищем новые мишени для терапии», - рассказал Владимир Науменко.
Сотрудники лаборатории задействованы и в ряде других проектов, в частности, связанных с изучением механизмов нейродегенеративных заболеваний – болезней Паркинсона и Альцгеймера. Учёные исследуют, как нейротрофические факторы, такие как дофаминовый нейротрофический фактор (CDNF), защищают нейроны и влияют на поведение.
«Мы изучаем, как этот фактор участвует в регуляции нормального и патологического поведения. В Европе CDNF уже прошёл первую стадию клинических испытаний в качестве агента для лечения болезни Паркинсона», – поделился ученый.
Однако для таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, механизмы всё ещё остаются не до конца понятными. Хотя известно, что в клетках мозга накапливаются патологические агрегаты белков – альфа-синуклеина (при болезни Паркинсона), тау-белка и бета-амилоида (при болезни Альцгеймера), – причины, запускающие этот процесс, пока не ясны. Более того, подобные агрегаты встречаются и в мозге здоровых людей при естественном старении. Поэтому ключевая задача – найти молекулярные маркеры на самых ранних стадиях, когда вмешательство ещё может предотвратить болезнь.
Кроме того, сотрудники лаборатории совместно с Институтом медико-биологических проблем РАН участвуют в эксперименте на борту космического спутника «Бион-М2». На мозге мышей, впервые в российской космонавтике побывавших на высокой околоземной орбите, будут исследовать, как длительный полёт влияет на экспрессию генов, связанных с нейропластичностью и поведением.
Современные молекулярные технологии – в том числе вирусные вектора, впервые широко применённые в период пандемии COVID-19, – открыли новые возможности для вмешательства в работу генов человека. Все ближе момент, когда можно будет препятствовать развитию различных патологий мозга, воздействуя непосредственно на работу конкретных систем мозга.
«Мы приблизились к тому, чтобы понимать молекулярные механизмы патологического поведения. Если 15–20 лет назад это казалось фантастикой, то теперь можно в живом животном изменить экспрессию гена и наблюдать, как это отражается на поведении. Это важно и для прикладных задач. Чтобы создать эффективные препараты, нужно точно знать, какой рецептор и в какой области мозга регулирует то или иное поведение. И главное – понимать, на что ещё он влияет, чтобы не нарушить другие функции», - подчеркнул Владимир Науменко.
Рост интереса к этой области связан и с тем, что во всём мире растёт распространённость депрессии и тревожных расстройств. Конечно, отчасти это вызвано самодиагностикой, но и объективно психоэмоциональная нагрузка современного общества растёт. Это видно по объёмам продаж рецептурных антидепрессантов. Свою роль играют гаджеты и социальные сети, которые приучают человека к регулярному стимулированию дофаминовой системы, и, когда этот поток обрывается, настроение падает. Но между плохим настроением и клинической депрессией есть большая разница. Если с первым можно бороться волевыми усилиями, то для преодоления второй требуются более серьезные средства, включая фармакологическую терапию.
Изучение генетических основ поведения – не просто фундаментальная наука. Это путь к пониманию того, почему мы такие, какие есть, и как можно помочь людям, страдающим от психических нарушений и других нарушений работы мозга. Возможно именно нейрогеномика в ближайшие десятилетия даст ключ к пониманию, как лечить болезни не только тела, но и сознания.
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы отправлять комментарии